Arilação intramolecular catalítica de iminas e análogos: potenciais fármacos para as doenças neurodegenerativas

Abstract

Nesta tese apresenta-se a síntese e caraterização de novos derivados de isoquinolinonas, dibenzodiazepinas (DBDA), e acridinas obtidos por acoplamentos usando catalisadores comerciais com metais de transição, com o objetivo principal de funcionarem como inibidores dos recetores de acetilcolinesterase e de MAO-B. Duas novas famílias de isoquinolinonas foram conseguidas a partir de aril-ácido borónicoaldeído obtidas por borilação e desproteção de 2-haloarilamidas acetais, através de arilação usando catalisadores de Rh, Pd e Cu e a partir de ariliminas por reação de borilação e arilação/ciclização one-pot catalisado por Pd, obtendo-se álcoois ou aminas exo-cíclicas quirais. Com o objetivo de síntese de alto rendimento, as arilamidas acetais foram ligadas à resina de Wang por reação de substituição nucleofíla, seguido de borilação, desproteção, e ciclização na fase heterogénea. A resina foi clivada por reação de hidrogenólise obtendo os correspondendes alcanois exo-ciclicos quirais. As reações na fase sólida são até agora desconhecidas. As DBDA foram sintetizadas por acoplamento de Buchwald-Hartwig a partir de derivados de 2-bromoaldiminas, obtidas por condensação dos derivados de 2-bromoaldeídos com Ts, Ms e Ns aminas, e de derivados de 2-bromoanilinas. As acridinas foram obtidas por acoplamento C-N e arilação/ciclização one-pot por reação de derivados de 2-bromoaldiminas e ácido 2-aminofenilboronico pinacol éster; Abstract: Intramolecular Catalytic Arylation of Imines and Analogues - Potential Drugs for Neurodegenerative Diseases This thesis presents the synthesis and characterization of new isoquinolines derivatives, dibenzodiazepine (DBDA) and acridines obtained via transition metal coupling procedures using commercial catalysts. The main objective was the synthesis of cholinesterase and MAO-B inhibitors. Two new families of isoquinolines were obtained from aldehyde-aryl-boronic acids that were accessed from 2-haloarylamide acetals, via catalytic borylation and deprotection. They could also be obtained from arylimines by one-pot borylation / cyclization catalyzed by Pd. This afforded chiral cycloalkanols and exo-cyclic amines. For the purpose of High-Through-Put (HTP) synthesis, the acetals arylamides were immobilized to a Wang resin, by nucleofílica substitution, and then subjects to borylation, deprotection and cyclization on the solid-phase. These types of reactions on the solid-phase are hitherto unknown. The DBDAs were synthesized by Buchwald-Hartwig coupling using 2-bromoaldimines - obtained by condensation of 2-bromoaldehyde derivatives with tosyl, mesyl and nosyl amines -, and from 2-bromoaniline derivatives. The acridines were obtained via one-pot C-N coupling starting with 2-bromoaldimine derivatives and 2-aminophenylboronic acid pinacol ester.