Molecular study of therapeutic targets of tyrosine kinase inhibitors in endometrial stromal tumors: molecular and protein expression of kit, PDGFRA and EGFR

Abstract

Estudo molecular dos alvos terapêuticos dos inibidores tirosina cinase em Tumores do Estroma Endometrial: Expressão Molecular e Proteica de KIT, PDGFRA e EGFR

Os tumores do estroma endometrial (EST) representam 15% dos sarcomas uterinos, e são caraterizados por recorrências tardias e metástases à distância. O tratamento sistémico destas neoplasias não está totalmente estabelecido e alguns estudos descrevem respostas objetivas ao inibidor tirosina cinase (TKI) imatinib, o que sugere uma nova estratégia terapêutica para estes tumores. Nesse sentido, o presente trabalho teve como objetivo efetuar uma análise retrospetiva dos possíveis alvos moleculares dos TKI em EST: KIT, PDGFRA e EGFR. Numa extensa série de EST que incluiu sarcomas do estroma endometrial de baixo grau (n=52) e sarcomas endometriais indiferenciados (n=13) foi efetuada a análise mutacional dos exões 9, 11, 13, e 17 do gene KIT, exões 12 e 18 do gene PDGFRA e exões 18, 19, 20 e 21 do gene EGFR. A expressão proteica de cada recetor foi avaliada por imunohistoquímica, e a técnica de hibridação in situ por fluorescência foi utilizada para avaliar o status do gene EGFR. A sobreexpressão proteica de KIT, PDGFRA e EGFR foi detetada em 2 (3%), 23 (35.4%), 7 (10.8%) dos casos, respetivamente. Não foram detetadas mutações ativadoras nos genes KIT, PDGFRA e EGFR, nem amplificação do gene EGFR. Em conclusão, a ausência de expressão significativa, amplificação e mutações ativadoras nestes recetores tirosina cinase sugere que é pouco provável que os EST possam beneficiar de terapias como TKI como tratamento sistémico; ABSTRACT:

Molecular study of therapeutic targets of tyrosine kinase inhibitors in Endometrial Stromal Tumors: Molecular and Protein Expression of KIT, PDGFRA and EGFR

Endometrial stromal tumors (EST) represent 15% of uterine sarcomas, and are characterized by late recurrences and distant metastasis. The systemic treatment of these malignancies is not well established and few reports describe objective responses to tyrosine kinase inhibitor (TKI) imatinib, which suggest a novel therapeutic strategy for these tumors. Due to these facts, the present work aimed to perform a retrospective analysis of possible molecular targets of TKIs in EST: KIT, PDGFRA and EGFR. In a large series of EST, which included endometrial stromal sarcomas (n=52) and undifferentiated endometrial sarcomas (n=13) the mutational analysis was performed for exons 9, 11, 13, and 17 of the KIT gene, exons 12 and 18 of the PDGFRA gene and exons 18, 19, 20 and 21 of the EGFR gene. Protein expression of each receptor was assessed by immunohistochemistry, and fluorescence in situ hybridization was used to evaluate EGFR gene status. Overexpression of KIT, PDGFRA, EGFR, was detected in 2 (3%), 23 (35.4%), 7 (10.8%) cases, respectively. Neither activating mutations in KIT, PDGFRA and EGFR genes nor amplification of EGFR gene was detected. In conclusion, absence of significant expression, amplification and activating mutations on these tyrosine kinase receptors suggest that it is unlikely that EST can benefit from therapies such as TKI on the systemic setting.